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    那么，人腺病毒到底是不是本次肝炎疫情的“元兇”？

    為什么UKHSA 在肝炎疫情相關(guān)技術(shù)周報(bào)的結(jié)尾，還提及要監(jiān)測(cè)人類偏肺病毒和諾如病毒？難道人類偏肺病毒和諾如病毒是本次肝炎疫情的“幫兇”？

    圍繞近期各個(gè)公共平臺(tái)肝炎事件報(bào)告的線索，并查詢各類有關(guān)腺病毒的文獻(xiàn)，我們就兒童不明原因急性肝炎的背景信息、腺病毒和肝炎腹瀉的歷史關(guān)系、普通民眾預(yù)防重點(diǎn)和可能的機(jī)制一一展開，并逐步解開人類偏肺病毒和諾如病毒的“幫兇”之迷。

兒童不明原因急性肝炎背景信息回顧

    WHO在 2022年4月23日通告¹：截至 2022年4月21日，歐洲和美洲地區(qū)共報(bào)告了至少169例不明原因急性肝炎病例，其中英國(guó)114例，其他11個(gè)國(guó)家*至少55例。(*其他11個(gè)國(guó)家指:西班牙13例，以色列12 例，美國(guó)9例，丹麥6例，愛爾蘭<5例，荷蘭4例，意大利4例，挪威2例，法國(guó)2例，羅馬尼亞1例和比利時(shí)1例)

截至4月23日的不明原因兒童肝炎病例分布圖 圖據(jù)WHO

    詳細(xì)的病例信息為：

    根據(jù)英國(guó)衛(wèi)生安全局(UKHSA)在 2022年4月25日發(fā)布的新聞和相關(guān)技術(shù)簡(jiǎn)報(bào)²:UKHSA 與蘇格蘭公共衛(wèi)生部、威爾士公共衛(wèi)生部和公共衛(wèi)生署合作，正在繼續(xù)調(diào)查自2022年1月以來發(fā)生的10歲及以下兒童病例。當(dāng)前不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎病例主要發(fā)生在5歲以下的兒童中，通常以腹瀉和惡心等胃腸炎癥狀起病，繼而出現(xiàn)黃疸。然而常導(dǎo)致肝炎的甲型至戊型肝炎病毒并沒有被檢測(cè)到。

    據(jù)美國(guó)廣播公司新聞網(wǎng)(ABC news)2022年4月28日?qǐng)?bào)：截止到當(dāng)天，美國(guó)國(guó)內(nèi)至少已有阿拉巴馬州、特拉華州、伊利諾伊州、紐約州、北卡羅來納州和威斯康星州報(bào)告了超過 20例兒童肝炎病例，其中至少有4名兒童需要進(jìn)行肝移植，并有一名兒童死亡。結(jié)合 WHO的通告，不難發(fā)現(xiàn)，在短短1周內(nèi)，美國(guó)病例數(shù)已從9例上升到超過20例，翻了一倍多，且還包含4名肝移植和1例死亡病例。

腺病毒基因型和肝炎、腹瀉的關(guān)系？

    人腺病毒血清型41型引起的人胃腸道感染是嬰幼兒腹瀉的重要原因³，在幼兒中，5%-10%的急性腹瀉性疾病由腺病毒 F組血清型40型和41型引起。

    不同于人腺病毒血清型40型和41型，流行病學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)其他多數(shù)血清型與胃腸炎有明確關(guān)聯(lián)。但一些報(bào)告表明，A組血清31型與嬰兒腹瀉相關(guān)⁴。

    那么腺病毒和肝炎有什么關(guān)系呢？

    人腺病毒很少感染肝臟，相關(guān)肝炎較為少見。對(duì)于免疫功能健全的患者，大多數(shù)人腺病毒感染通常是自限性。

    然而在免疫功能低下的患者中，肝炎是人腺病毒的明確并發(fā)癥。早在1982年，就有報(bào)道人腺病毒C51導(dǎo)致的肝炎病例⁵。

    一項(xiàng)報(bào)道了89例人腺病毒導(dǎo)致的全球肝炎病例中，43例(48%)為肝移植受者, 19例(21%)為骨髓移植受者，11例(12%)為近期因惡性腫瘤接受過化療的病例。另一項(xiàng)來自美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的數(shù)據(jù)則顯示，在12例人腺病毒肝炎病例中，兒童病例8例，其中7例接受了肝移植，1例接受了淋巴細(xì)胞白血病化療。因此，人腺病毒肝炎病例通常發(fā)生在肝移植受者中，有研究顯示兒童肝移植受者的HAdV肝炎發(fā)生率為 2%~4%⁶。

    綜上，人腺病毒導(dǎo)致的胃腸道感染是嬰幼兒腹瀉的重要原因，而國(guó)內(nèi)外鮮有人腺病毒引發(fā)肝臟損傷的報(bào)道，一些報(bào)道的病例也往往提示人腺病毒肝炎常發(fā)生在免疫低下人群中。

    此外，通過在中國(guó)疾病預(yù)防控制中心周報(bào)CCDCweekly上查詢，人腺病毒與軍營(yíng)中的急性呼吸道疾病暴發(fā)有關(guān)，已確定B7,B14和B55是導(dǎo)致中國(guó)軍營(yíng)或新兵訓(xùn)練中心腺病毒暴發(fā)的最常見基因型。其中未見人腺病毒F41的報(bào)道⁷。

人腺病毒F41是不是本次兒童肝炎疫情的“元兇”？

    在此次全球暴發(fā)的不明原因肝炎疫情中鑒定到部分病例為人腺病毒F41(HAdV-41)核酸陽性，但患兒肝臟中是否檢測(cè)到HAdV-41及其全基因組序列目前尚無報(bào)道，因此現(xiàn)階段無法判斷此次疫情中檢出的HAdV-41是否已發(fā)生了重要的基因突變，或是與不同血清型或基因型病毒發(fā)生基因重組而形成的新型重組HAdV。

    本次疫情檢出的HAdV-41若發(fā)生重要基因突變或基因重組，有可能會(huì)改變?cè)械慕M織嗜性，致使疾病譜發(fā)生改變。然而，HAdV-41是否是引發(fā)此次兒童嚴(yán)重肝炎疫情的主要病原還需要更多的病原學(xué)、基因組學(xué)、肝臟病理和免疫組化分析來確定或排除⁶。

    因此還不能說人腺病毒F41就是本次肝炎疫情的"元兇"，還需要更多證據(jù)證明。

人類偏肺病毒和諾如病毒的"幫兇"之迷

    文章寫到這兒，差不多也就該結(jié)束了，然而我們?cè)谘凶x英國(guó)發(fā)布的重癥肝炎相關(guān)技術(shù)簡(jiǎn)報(bào)中²，竟然看到了諾如病毒和人類偏肺病毒的身影？難道，這2個(gè)病毒在本次肝炎疫情中也難辭其咎？

    在這篇技術(shù)簡(jiǎn)報(bào)中，提到了其他潛在流行率增加的病原，包括諾如病毒和人類偏肺病毒。根據(jù)SGSS(第二代監(jiān)控系統(tǒng))的常規(guī)監(jiān)測(cè)，自2021年底，1-4歲兒童糞便樣本中腺病毒的檢出率增加，而諾如病毒和人類偏肺病毒在10歲以下兒童中的流行率也出現(xiàn)普遍增加。下圖以3-5歲兒童人類偏肺病毒、諾如病毒、腺病毒感染的報(bào)告數(shù)為例，圖中黑色曲線表示2021年底后出現(xiàn)的病毒感染報(bào)告數(shù)量，可見這3個(gè)病毒的感染報(bào)告病例數(shù)確實(shí)出現(xiàn)了明顯增加。

腺病毒/人類偏肺病毒/諾如病毒

3-5歲(包含3-5歲)

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    國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏近日推測(cè)到：長(zhǎng)時(shí)間的新冠隔離，兒童長(zhǎng)時(shí)間沒有接觸過這種病毒，突然接觸會(huì)產(chǎn)生比較嚴(yán)重的免疫損傷有關(guān)，這種猜測(cè)與新發(fā)傳染病在疾病暴發(fā)的早期往往比較重的現(xiàn)象是一致的。

    當(dāng)前新冠病毒流行，全球掀起了保持社交物理距離的風(fēng)潮，像腺病毒、人類偏肺病毒和諾如病毒均具有傳染性，保持社交距離有助于這類病毒傳播減少，但也減少了兒童免疫系統(tǒng)得到鍛煉的機(jī)會(huì)，從而免疫系統(tǒng)在接觸這些病毒時(shí)出現(xiàn)"打不過"的情況。

    人類偏肺病毒和諾如病毒是不是本次重癥肝炎的"幫兇"，目前還沒有定論，正如腺病毒是不是本次重癥肝炎的"元兇"，也同樣沒有定論。

    開展以臨床癥狀監(jiān)測(cè)為基礎(chǔ)的腺病毒、人類偏肺病毒和諾如病毒的病原學(xué)監(jiān)測(cè)，使用熒光定量PCR方法檢測(cè)、病毒分離、靶基因擴(kuò)增和序列測(cè)定等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，將有助于相關(guān)疾病的防控、預(yù)測(cè)預(yù)警，并為疫苗和藥物的研發(fā)提供科學(xué)技術(shù)支撐。