學(xué)術(shù)分享

研究表明，Omicron BA.4和BA.5之所以在南非等區(qū)域迅速成為主導(dǎo)毒株——是因?yàn)槠涓鼜?qiáng)的再次感染力以及傳播力。那么今天我們就來重點(diǎn)聊一聊Omicron BA.4和BA.5亞型的特點(diǎn)，以及我們?cè)撛趺醋觯?/span>

BA.4和BA.5是Omicron進(jìn)化枝的兩個(gè)亞型。相比去年末在大多數(shù)國(guó)家引發(fā)大面積感染的BA.1，這兩個(gè)亞型更像BA.2。BA.4和BA.5共享了Omicron BA.2相同的突變位點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上又同時(shí)具有不同的新突變位點(diǎn)。相對(duì)于BA.2，BA.4和BA.5有額外的刺突突變Del69-70、L452R、F486V和R493Q^[4]。

這些突變(主要指L452R、F486V)帶來的最主要變化是，BA.4和BA.5越來越能夠逃避人體已有的免疫系統(tǒng)，使得接種過疫苗或已經(jīng)感染過新冠病毒的人們?cè)俅胃腥?/span>^[2]。

圖1：BA.4和BA.5譜系的刺突基因中的氨基酸突變

（與BA.2不同的突變用紅色表示，包括位置Q493的野生型氨基酸，用紅色*表示）

中國(guó)首例BA.5于2022年4月14日在中國(guó)香港被通報(bào)。2022年7月2日至7月4日，陜西省西安市新一輪疫情發(fā)現(xiàn)18例感染者。2022年7月5日，陜西省疾控中心發(fā)布消息稱，經(jīng)過對(duì)此輪疫情陽性感染者的核酸樣本進(jìn)行全基因組測(cè)序，結(jié)果確定為Omicron BA.5。國(guó)家衛(wèi)生健康委疾控局副局長(zhǎng)雷正龍強(qiáng)調(diào)：要高度警惕Omicron BA.4和BA.5境外輸入傳播，因?yàn)榻谠诰惩廨斎氩±邪l(fā)現(xiàn)了BA.4和BA.5，并且還有不斷增加的跡象。

BA.4和BA.5于2022年1月在南非被首次檢測(cè)到，并迅速成為主要的流行毒株。目前在其他十幾個(gè)國(guó)家(主要是歐洲)也發(fā)現(xiàn)了這兩種亞型。葡萄牙是歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)中第一個(gè)觀察到這兩種亞型之一的國(guó)家(BA.5)。BA.5在5月成為葡萄牙的主要流行毒株，截至2022年5月30日，已占該國(guó)新增病例的87%。除葡萄牙之外，在許多歐盟國(guó)家，包括奧地利、比利時(shí)、丹麥、法國(guó)、德國(guó)、愛爾蘭、意大利、荷蘭、西班牙和瑞典，都有觀察到BA.4和BA.5感染的比例增加^[7]。

BA.5在美國(guó)的占比也同樣快速上升。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(CDC)指出，截至7月2日的一周內(nèi)，BA.5占美國(guó)新增感染病例的54%，已經(jīng)超越了此前導(dǎo)致病例激增的BA.2.12.1。此外，另一亞型BA.4的感染人數(shù)比例最近上升近17%。

圖2：BA.1, BA.1.1, BA.2, BA.2.12.1以及BA.4和BA.5在 GISAID 中的頻率。（左全球，右南非）

WHO周報(bào)數(shù)據(jù)顯示，在Omicron序列中，截至2022年6月19日一周，BA.2占25%，而BA.2.12.1占11%，BA.4占12%，BA.5占43%。比較在2022年6月12日一周和6月19日一周提交的Omicron序列的比例，BA.2從30%下降到25%，BA.2.12.1從18%下降到11%^[5]。而BA.4從9%增加到12%，BA.5從28%增加到43%——可以發(fā)現(xiàn)，BA.4和BA.5是目前上升最快的亞型。

根據(jù)6月8日，《細(xì)胞》(Cell)發(fā)表的研究?jī)?nèi)容：BA.4和BA.5對(duì)3劑疫苗接種者的血清確實(shí)發(fā)生了更顯著的逃逸，具有導(dǎo)致新的感染浪潮的巨大潛能。與BA.1和BA.2相比，BA.4和BA.5更能抵抗三劑疫苗接種者血清的中和作用。接種三聯(lián)疫苗捐贈(zèng)者的血清的中和滴度降低了2至3倍。此外，感染過BA.1的疫苗接種者的血清對(duì)BA.4和BA.5的中和滴度同樣也降低了2至3倍^[2]。另一項(xiàng)研究顯示，與BA.1相比，對(duì)于感染過BA.1且先前未接種疫苗的人，血液樣本中和抗體的產(chǎn)生量下降了近8倍^[3]。    

圖3：BA.4和BA.5從Omicron/BA.1中逃逸引發(fā)免疫

在未接種疫苗的參與者中，通過BA.1感染激發(fā)的免疫力，BA.4(a)或BA.5(b)與BA.1病毒的中和率比較。

在接種疫苗的參與者中，通過BA.1感染激發(fā)的免疫力，BA.4(c)或BA.5(d)與BA.1病毒的中和率比較。

數(shù)字為幾何平均滴度(GMT)FRNT50。虛線是測(cè)試的最集中的血漿。

所以這很可能會(huì)讓接種過疫苗和加強(qiáng)針的人多次感染Omicron。即使擁有混合免疫的人——通過接種疫苗和既往感染BA.1所產(chǎn)生的免疫，他們產(chǎn)生的抗體也很難真正抵抗BA.4和BA.5。而研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為L452R及F486V兩個(gè)新增突變是BA.4和BA.5發(fā)生比BA.2更顯著的免疫逃逸的主要原因。   

除了較強(qiáng)的免疫逃逸能力，相比于其他的亞型，BA.4和BA.5或許也同樣具有較強(qiáng)的致病性——更有可能對(duì)感染生物身體帶來損傷。這一致病性包括對(duì)其體重、血氧濃度、支氣管、肺泡等不同程度的影響。

由東京大學(xué)Kimura團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，基于其對(duì)倉鼠的研究，BA.4和BA.5比Ba.2更容易在感染倉鼠的肺部、肺外周擴(kuò)散。感染BA.4和BA.5的倉鼠，在感染的3天和5天后的肺外周病毒RNA載量分別比感染BA.2的倉鼠高 5.7 倍和 4.2 倍。此外，在感染倉鼠的肺部，BA.4和BA.5感染的II型肺泡肺細(xì)胞增生的炎癥水平明顯高于BA.2感染。感染BA.4和BA.5的倉鼠比感染BA.2的倉鼠的肺部病變相對(duì)更嚴(yán)重。這些觀察結(jié)果表明，在倉鼠模型中，BA.4和BA.5比BA.2 具有高致病性^[6]。  

當(dāng)然，這些致病性僅反映在實(shí)驗(yàn)倉鼠上，無法直接推導(dǎo)至感染患者，目前尚無數(shù)據(jù)直接表明BA.4和BA.5會(huì)引發(fā)更嚴(yán)重的癥狀。

圖4：BA.2,BA.2.12.1以及BA.4和BA.5對(duì)倉鼠肺部以及體重的影響 

(d.p.i.:Days Post Inoculation 接種后天數(shù))

曾有言論指出：“隨著新冠病毒的繼續(xù)進(jìn)化，致病嚴(yán)重性可能將逐漸降低?！倍@項(xiàng)研究駁斥了這一觀點(diǎn)。研究者指出：“我們的觀察表明，SARS-CoV-2不一定會(huì)以減弱其致病性的方式進(jìn)化?！?/strong>

南非國(guó)家傳染病研究公共衛(wèi)生專家Jassat說道“雖然南非的病例數(shù)很高，但南非在BA.4和BA.5引發(fā)的這輪疫情中，住院和死亡人數(shù)只出現(xiàn)了小幅上升”，與南非前幾輪Omicron疫情相比，BA.4和BA.5的住院率相似，但死亡率偏低。事實(shí)證明，這兩個(gè)Omicron亞型在住院率和死亡率方面都比南非遭遇Delta時(shí)要溫和許多^[8]，因此“不需要感到恐慌”。

5月初，歐洲疾病預(yù)防與管控中心(ECDC)已將BA.5列入“值得關(guān)注的變異毒株”，并呼吁各個(gè)國(guó)家對(duì)其保持警惕，雖然BA.5可能不會(huì)造成重癥，但仍然會(huì)對(duì)醫(yī)院和加護(hù)病房造成負(fù)擔(dān)。同時(shí)，ECDC也強(qiáng)調(diào)，提高疫苗接種率、推進(jìn)第3針加強(qiáng)針的接種，依舊是當(dāng)務(wù)之急^[7]。而不管新冠病毒如何變異，對(duì)于個(gè)人來說，還是要做好戴口罩、手衛(wèi)生、保持社交距離，積極接種新冠疫苗，做好應(yīng)有的防護(hù)措施，有效避免新冠感染。