市場(chǎng)活動(dòng)

我們非常重視您的個(gè)人隱私,當(dāng)您訪問我們的網(wǎng)站時(shí),請(qǐng)同意使用所有的cookie。如果您想詳細(xì)的了解我們?nèi)绾问褂胏ookie,請(qǐng)?jiān)L問我們的 隱私政策.

專業(yè)解讀2 | 人偏肺病毒的藥物治療(上篇)從病毒結(jié)構(gòu)出發(fā),帶您了解HMPV的治療新策略

2023-07-04


肺病毒科以前是副黏病毒科(Paramyxoviridae)的一個(gè)亞科,在2016年重新分類為一個(gè)單獨(dú)病毒科,包含兩個(gè)屬:包括HMPV(human metapneumovirus,HMPV)在內(nèi)的偏肺病毒屬,以及包括呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)在內(nèi)的正肺病毒屬。


目前唯一用于預(yù)防RSV感染的帕利珠單抗(palivizumab)已上市,這是一種可識(shí)別 RSV融合蛋白(F蛋白)的人源性單克隆抗體。對(duì)于HMPV而言,也有研究發(fā)現(xiàn)F蛋白抑制劑能夠體外抑制HMPV。雖然HMPV沒有特效藥物,但I(xiàn)FNα和利巴韋林這2個(gè)藥物確實(shí)能夠抑制HMPV活性。此外,有多克隆抗體、唾液酰脂、單克隆抗體、融合抑制劑和RNA干擾(RNAi)等多個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。


01

HMPV病毒結(jié)構(gòu)

HMPV病毒結(jié)構(gòu)存在多形性,其大小各不相同,從150nm到600nm1。

如圖1所示,HMPV基因組包含8個(gè)基因,順序依次為3’ N P M F M2 SH G L 5’,編碼9個(gè)蛋白。

HMPV病毒粒子表面存在3個(gè)跨膜表面糖蛋白,即F蛋白、G蛋白和SH蛋白。雖然SH蛋白的功能尚不清楚,但幾項(xiàng)研究表明,SH蛋白能夠抑制先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。根據(jù)F和G蛋白的基因型不同,HMPV被分為A1,A2,B1和B2。

M蛋白位于病毒的病毒包膜內(nèi)側(cè),介導(dǎo)病毒的組裝和出芽。

在病毒包膜內(nèi)存在一個(gè)RNA聚合酶復(fù)合物,它由RNA基因組和N蛋白、P蛋白、L蛋白組成。

前面提到,HMPV病毒基因組只有8個(gè)基因,但卻編碼9個(gè)蛋白,這是因?yàn)榈诙€(gè)M(M2)基因編碼兩種蛋白質(zhì):M2-1和M2-2蛋白。

圖1:HMPV基因組

包含8個(gè)基因,順序?yàn)?’ N P M F M2 SH G L 5’,編碼9種蛋白質(zhì)。N:核蛋白;P:磷酸蛋白;M:基質(zhì)蛋白;F:融合蛋白;M2:基質(zhì)蛋白2;SH:短疏水蛋白;G:附著糖蛋白;L:大型RNA依賴的RNA聚合酶蛋白。

HMPV和RSV的結(jié)構(gòu)非常相似,當(dāng)然2個(gè)病毒在結(jié)構(gòu)上也存在不同點(diǎn),RSV病毒包括非結(jié)構(gòu)蛋白NS-1和NS-2,這2個(gè)蛋白通過抑制IFN(干擾素)信號(hào)來幫助病毒逃避先天免疫。然而,HMPV缺乏NS-1和NS-2,這可能是在RSV和HMPV感染期間,觀察到宿主先天免疫反應(yīng)水平差異的原因2


盡管所有人在5歲之前都感染過HMPV (基于血清抗體),但HMPV的反復(fù)感染很常見,表明人體感染HMPV后產(chǎn)生免疫不完全。反復(fù)感染可能是由于免疫力下降和交叉反應(yīng)抗體有限3,4,5。RSV的G蛋白抗體含有大量的中和抗原,HMPV的G蛋白和SH蛋白抗體則沒有保護(hù)作用6,7,8,9;而F蛋白在HMPV和RSV中都具有免疫原性和保護(hù)性。

圖2: HMPV病毒粒子的結(jié)構(gòu):
HMPV有三個(gè)跨膜糖蛋白(SH蛋白,G蛋白和F蛋白)負(fù)責(zé)介導(dǎo)病毒的融合和進(jìn)入。M蛋白介導(dǎo)病毒組裝和出芽。RNA基因組和N蛋白、P蛋白、L蛋白共同組成了RNA聚合酶復(fù)合物。
02

HMPV造成肺部感染的機(jī)制

樹突狀細(xì)胞(DC)、氣道上皮細(xì)胞(AECs)和肺泡巨噬細(xì)胞(AMφ)是感知hMPV感染的主要細(xì)胞群。AMφ 通過吞噬 hMPV 病毒體啟動(dòng)初級(jí)先天免疫反應(yīng)和病毒清除。受感染的 AECs 釋放多種促炎細(xì)胞因子,并激活幼稚 T 細(xì)胞 (Th0),激活的效應(yīng)細(xì)胞擴(kuò)增并遷移回肺部。Th0 細(xì)胞可以分化為多種 T 細(xì)胞亞群,包括:Th1、Th2、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Tregs)、NKT 細(xì)胞和細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞 (CTL),最后兩個(gè)亞群能夠通過釋放細(xì)胞毒性顆粒來殺死受感染的細(xì)胞。并且感染后期B細(xì)胞則會(huì)產(chǎn)生病毒特異性抗體的體液反應(yīng)。由于上述炎癥細(xì)胞和炎癥因子的參與共同引發(fā)肺部損傷(圖3)10。

圖3: HMPV造成肺部感染的機(jī)制

03

HMPV治療藥物的新進(jìn)展

呼吸道病毒感染多為自限性疾病,“大多臨床預(yù)后良好”似乎成為共識(shí),但部分患者在病毒感染后會(huì)發(fā)展為重癥或者引起嚴(yán)重的并發(fā)癥或后遺癥,嚴(yán)重危害患者的生命健康。然而也非??上В壳芭R床并沒有治療HMPV的特效藥物,所以治療HMPV以支持治療為主,如鎮(zhèn)咳、平喘、退熱等。


目前已知有效的HMPV治療藥物主要有如下:利巴韋林在體外和BALB/c小鼠中均被證明對(duì)HMPV有療效。單克隆抗體對(duì)患有嚴(yán)重RSV疾病的高危嬰兒保護(hù)作用,該抗體直接針對(duì)RSV的 F蛋白,目前已經(jīng)開發(fā)出幾種針對(duì)HMPV融合蛋白的單克隆抗,可在動(dòng)物模型中誘導(dǎo)中和抗體。唾液酰脂質(zhì)(NMSO3)可以防止病毒附著和融合到宿主細(xì)胞,阻止細(xì)胞間擴(kuò)散。融合抑制劑則是一種介導(dǎo)病毒細(xì)胞融合的I類跨膜蛋白,并且合成肽已被證明可通過與內(nèi)源性對(duì)應(yīng)蛋白競(jìng)爭(zhēng)起到抑制病毒融合的作用。RNA干擾(RNAi)是真核細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄后基因沉默的主要機(jī)制??砂邢蛞种艸MPV基因在體外的病毒復(fù)制。(見表1)

表1:HMPV的治療策略

就抗病毒藥物而言,由于缺乏臨床資料支持,通常不推薦對(duì)HMPV感染患者使用利巴韋林;根據(jù)2019年美國相關(guān)感染實(shí)踐指導(dǎo)協(xié)會(huì)發(fā)布的指南,實(shí)體器官移植患者感染HMPV后,應(yīng)該霧化或者經(jīng)口吸入利巴韋林,根據(jù)情況選擇是否加用丙種球蛋白11。

表2:實(shí)體器官移植受者常見呼吸道病毒感染干預(yù)策略


干擾素 α(Interferon α,IFNα)是人類應(yīng)對(duì)病毒感染非常重要的免疫保護(hù)性細(xì)胞因子,具有廣譜抗病毒活性,對(duì)RNA和DNA病毒的復(fù)制均有抑制作用。IFNα是一個(gè)誘生蛋白,只有受到病毒等微生物感染后人體內(nèi)細(xì)胞才會(huì)被誘導(dǎo)分泌出IFNα,所以天然IFN的抗病毒作用具有滯后性和暫時(shí)性的特點(diǎn)。因此,在2018《α干擾素在兒科臨床合理應(yīng)用專家共識(shí)》中提到,一旦患兒診斷為病毒性感染,就應(yīng)盡早給予外源性IFNα。HMPV導(dǎo)致的毛細(xì)支氣管炎,可以用IFNα治療。IFNα噴霧劑和霧化治療通常無明顯不良反應(yīng)。


無論是臨床專家,還是患者自身,都會(huì)去思考這樣一個(gè)問題:HMPV檢測(cè)陽性之后,我們?cè)撛趺磧?yōu)化治療?


與流感病毒相比,HMPV確實(shí)沒有特效藥物。但從這篇的介紹來看,篩選出HMPV陽性患者,還是能夠讓治療藥物的選擇更加合理、有據(jù)可依。從中醫(yī)角度,HMPV導(dǎo)致的急性肺炎更容易出現(xiàn)痰熱閉肺癥,可以選擇五虎湯合葶藶大棗瀉肺湯。從西醫(yī)角度,HMPV感染應(yīng)該以對(duì)癥治療為主。對(duì)于HMPV導(dǎo)致的毛細(xì)支氣管炎,可以合理選擇IFNα;實(shí)體器官移植患者感染HMPV后,應(yīng)該霧化或者經(jīng)口吸入利巴韋林,根據(jù)情況選擇是否加用丙種球蛋白。




隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展,更多的HMPV病例被確診,HMPV也越來越受到大家關(guān)注,相信未來對(duì)于HMPV的疫苗和特效藥物多克隆抗體、唾液酰脂、單克隆抗體、融合抑制劑和RNAi)將會(huì)有更多的機(jī)會(huì)。



參考文獻(xiàn)

[1]Human metapneumovirus: review of an important respiratory Pathogen.Swagatika Panda.International Journal of Infectious Diseases 25 (2014) 45–52。

[2]Human metapneumovirus: review of an important respiratory Pathogen.Swagatika Panda.International Journal of Infectious Diseases 25 (2014) 45–52

[3] van den Hoogen BG, et al. Antigenic and genetic variability of human metapneumoviruses. Emerg Infect Dis 10:658 –666.

[4] Skiadopoulos MH, et al.The two major human metapneumovirus genetic lineages are highly related antigenically, and the fusion (F) protein is a  major contributor to this antigenic relatedness. J Virol 78:6927–6937.

[5] Herfst S, et al. Immunogenicity and effificacy of two candidate human metapneumovirus vac

cines in cynomolgus macaques. Vaccine 26:4224 –4230

[6] Skiadopoulos MH, et al. 2006. Individual contributions of the human metapneumovirus F, G, and SH surface glycoproteins to the induction of neutralizing antibodies and protective immunity. Virology 345:492–501

[7] Mok H, et al. An al.phavirus repliconbased human metapneumovirus vaccine is immunogenic and protective in mice and cotton rats. J Virol 82:11410 –11418.

[8] Ryder AB, et al. Soluble recombinant human metapneumovirus G protein is immunogenic but not protective. Vaccine 28:4145–4152

[9] Levy C, et al.Virus-like particle vaccine induces cross-protection against human metapneumovirus infections in mice. Vaccine 31:2778 –2785.

[10]Ballegeer M, Saelens X. Cell-Mediated Responses to Human Metapneumovirus Infection[J]. Viruses, 2020, 12(5): 542.

[11] RNA respiratory viral infections in solid organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice

文字丨中央市場(chǎng)部
編輯丨中央市場(chǎng)部
審核丨品牌宣傳部
圖片丨來源于新聞及文獻(xiàn)資料