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【干貨分享】第十三期：不跑“偏”的人類偏肺病毒！
人類偏肺病毒(human metapneumovirus, HMPV)是2001年新發(fā)現(xiàn)的一種人類呼吸道病原體
人類偏肺病毒(human metapneumovirus, HMPV)是2001年新發(fā)現(xiàn)的一種人類呼吸道病原體。本文將從流行病學(xué)與疾病負(fù)擔(dān)、疾病臨床特征、現(xiàn)有診斷及治療手段等幾個(gè)方面對(duì)其展開介紹。
人類偏肺病毒(human metapneumovirus, HMPV)最早發(fā)現(xiàn)于2001年1, 荷蘭學(xué)者van den Hoogen在兒童中發(fā)現(xiàn)了一種與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)的新型病毒, 并將其命名為HMPV。HMPV從第一次命名至今只有20年的歷史，但其導(dǎo)致呼吸道感染的歷史至少60年。
HMPV歸屬肺病毒科，該科包含2個(gè)屬：偏肺病毒屬(比如HMPV)和正肺病毒屬(比如呼吸道合胞病毒)。HMPV的病毒特點(diǎn)如下：
①有包膜，②反義RNA病毒，③包含A亞群和B亞群，每個(gè)亞群有2個(gè)亞型(命名為A1、A2、B1和B2)，這些亞型常常同時(shí)流行2,3。有人推測(cè)HMPV可能源自禽類，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，HMPV并不是禽類病毒。
根據(jù)目前的報(bào)道推測(cè)與2種途經(jīng)有關(guān)，①接觸污染的分泌物，②密切接觸。污染的分泌物包括大顆粒氣溶膠、飛沫或污染物，而不包括小顆粒氣溶膠。因此，6英尺以上的物理距離可阻斷氣溶膠傳播。
根據(jù)目前的臨床報(bào)道，推測(cè)為5-9日。家庭內(nèi)傳播效率較高，一般5日內(nèi)即可發(fā)病4。
根據(jù)2015年新英格蘭雜志發(fā)表的一項(xiàng)多中心、人群監(jiān)測(cè)研究，因肺炎住院的患兒中有13%檢出了HMPV，5歲以下兒童的HMPV感染率高于≥5歲兒童5。
2019年柳葉刀全球健康雜志發(fā)表的文章，再次證實(shí)了HMPV是導(dǎo)致幼兒(<5歲)和老年人(65歲)發(fā)生急性下呼吸道感染的最常見病毒之一(其它最常見的病毒包括流感病毒、呼吸道合胞病毒和副流感病毒)6。HMPV感染具有季節(jié)性，通常發(fā)生于冬末和整個(gè)春季(北半球的冬季定義為12月、1月、2月，春季定義為3月、4月、5月)。
由于HMPV病毒的高發(fā)性，2021年柳葉刀全球健康雜志再次著重描述了HMPV的流行病學(xué)7：僅2018年一整年，全球5歲以下幼兒中發(fā)生了1420萬(wàn)例HMPV相關(guān)感染導(dǎo)致的急性下呼吸道感染(表1)。每例患兒的總住院花費(fèi)中位數(shù)超過(guò)了5000美元，有慢性病的患兒花費(fèi)明顯更高8。另外，我們也應(yīng)注意到，HMPV導(dǎo)致的住院患者中有58%是1歲以內(nèi)嬰兒，HMPV導(dǎo)致死亡的病例中有64%是6個(gè)月以內(nèi)嬰兒。
表1
*ALRI: 急性下呼吸道感染
以上是國(guó)際流行病學(xué)特征，我國(guó)現(xiàn)有流行病學(xué)數(shù)據(jù)主要集中在兒童HMPV感染(表2)。各個(gè)地區(qū)兒童HMPV感染率不盡相同，約在2.29%-30%，其中北京、泰州、重慶、深圳感染率較高、均在20%以上。成人HMPV感染數(shù)據(jù)較少、目前具有代表性的數(shù)據(jù)來(lái)自北京和福州，北京地區(qū)成人感染率僅1%不到，福州地區(qū)成人感染率則高達(dá)31.25%。后者成人感染率較高的原因可能有2個(gè)：一是樣本量太少、僅32例，二是樣本采集于呼吸道感染的高發(fā)季節(jié)(冬春季)。
國(guó)內(nèi)HMPV感染的高峰季節(jié)多集中在冬春季，而香港、廣州地區(qū)則以春夏為流行高峰10-11。另外，不同年份HMPV感染的高峰季節(jié)可能不同，如蘇州地區(qū)2006-2007年這3年之間的HMPV感染高峰均發(fā)生在冬季(12月、1月)，而2009年的感染高峰則發(fā)生在春季末(5月)9。國(guó)內(nèi)的研究同樣提示1歲以內(nèi)嬰兒為高發(fā)人群，如深圳地區(qū)<1歲組住院患兒HMPV感染陽(yáng)性率為31.46%，明顯高于其他年齡組14。
表2
HMPV感染除了季節(jié)性，也可能存在一定的爆發(fā)性和唯一性。美國(guó)的一家長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)曾發(fā)生了一次夏季的HMPV呼吸道疾病暴發(fā)，累及26名居住者和13名工作人員20。唯一性是指HMPV大多是單一感染。HMPV感染患者中約一半僅有HMPV這一個(gè)病原體感染，另一半則會(huì)合并其他病原體感染。美國(guó)的另一項(xiàng)人群監(jiān)測(cè)研究表明，社區(qū)獲得性肺炎成人住院患者中有4%檢出了HMPV，且大多是唯一的病原體21。
HMPV感染不僅存在于兒童，也可以影響成人，各種癥狀發(fā)生率見下表：
表3
HMPV感染后通?？蓪?dǎo)致輕度和重度病程。
輕度典型病程主要累及上呼吸道，可能包含3期：
發(fā)生于HMPV感染后數(shù)日內(nèi)。
持續(xù)1周左右，該期在臨床上主要被診斷為：鼻咽炎和喉炎。癥狀高峰期在病毒排出高峰后1-2天內(nèi)，病毒排出高峰在病毒入侵人體后1周左右。
輕度病程往往呈自限性病毒。
重度病程主要累及上、下呼吸道，典型病程可能包含以下幾個(gè)步驟：
發(fā)生于HMPV感染后數(shù)日內(nèi)，也就是病毒的潛伏期。
通常持續(xù)1-2天
通常表現(xiàn)為喘息和咳嗽、持續(xù)數(shù)日。對(duì)于氣道高反應(yīng)者、喘息和咳嗽可持續(xù)數(shù)日甚至數(shù)周。該期在臨床上主要被診斷為：毛細(xì)支氣管炎、哮喘發(fā)作和肺炎。
需要住院的患者臨床表現(xiàn)因人而異，輕則表現(xiàn)為毛細(xì)支氣管炎或哮喘發(fā)作，重則表現(xiàn)為嚴(yán)重肺炎和急性呼吸窘迫綜合征。目前無(wú)明確臨床特征可區(qū)分HMPV與其他病毒導(dǎo)致的毛細(xì)支氣管炎或肺炎。
另外需注意，60.3%的患者存在HMPV和呼吸道合胞病毒感染的重疊6。在感染呼吸道合胞病毒的2歲以下患兒中，如果同時(shí)感染HMPV，那么需要入住重癥監(jiān)護(hù)病房、應(yīng)用機(jī)械通氣的需求增加至10倍26。
HMPV感染人類的歷史至少60年，但被發(fā)現(xiàn)得很晚、只有20年歷史，這主要有2個(gè)原因：①其臨床表現(xiàn)多樣、沒有特異性，②HMPV在培養(yǎng)中生長(zhǎng)緩慢、低效。也因此，RT-PCR是診斷HMPV感染最敏感、最常用的方法。在HMPV流行季節(jié)、有急性呼吸道感染表現(xiàn)的患者應(yīng)懷疑HMPV感染，并對(duì)重癥病程的患者進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，以①明確診斷HMPV感染，②避免不必要的抗生素應(yīng)用，③在醫(yī)院對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)隔離。
現(xiàn)已研發(fā)出各種不同的引物和探針，用于常規(guī)和實(shí)時(shí)RT-PCR以檢測(cè)人類呼吸道分泌物中的病毒RNA1,22,23,25。多數(shù)實(shí)驗(yàn)室對(duì)HMPV的檢測(cè)多采取多重PCR組合檢測(cè)法，如伯杰醫(yī)療的呼吸道病原體核酸檢測(cè)試劑盒(包含HMPV)，最低檢測(cè)限1000copies/ml，1.5h即可快速出報(bào)告。
該技術(shù)能夠檢測(cè)鼻咽抽吸物細(xì)胞是否存在病毒抗原，2-3小時(shí)內(nèi)就有結(jié)果。然而，該項(xiàng)技術(shù)人力花費(fèi)較大，且對(duì)技術(shù)人員要求高，故通常僅能在參考實(shí)驗(yàn)室完成。
將鼻咽部標(biāo)本接種在特殊細(xì)胞系上以培養(yǎng)HMPV，但其檢出率僅為RT-PCR的一半。
該方法通常用于流行病學(xué)研究或疫苗研究，臨床上不常規(guī)檢測(cè)HMPV反應(yīng)性抗體。兒童到5歲時(shí)，血清學(xué)檢查幾乎都為HMPV陽(yáng)性1。
HMPV感染的胸片表現(xiàn)和臨床癥狀一樣，也沒有特異性，通常表現(xiàn)為肺門周圍不透明影、肺過(guò)度充氣、肺不張，偶爾出現(xiàn)肺實(shí)變，但一般不會(huì)有胸腔積液和氣胸。
人類偏肺病毒怎么治療？
HMPV感染的治療包括：①對(duì)癥治療，如鎮(zhèn)咳、平喘、退熱等；②不推薦對(duì)HMPV感染患者使用抗病毒治療，因?yàn)槟壳皟H有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)利巴韋林對(duì)HMPV有活性，而缺乏臨床資料支持27；③對(duì)于因HMPV毛細(xì)支氣管炎或肺炎的住院嬰兒，治療往往并不需要抗生素。
如何預(yù)防HMPV感染？
1. HMPV可能通過(guò)與受污染的分泌物或密切接觸而傳播，建議采取接觸隔離、在所有環(huán)境情況下洗手。
2. 住院患者需采取接觸預(yù)防措施，對(duì)于需要住院的有HMPV明確感染的患者，應(yīng)在單人病房或與其他HMPV感染 者同住來(lái)接受治療。
3. 如有可能，HMPV感染患者應(yīng)與呼吸道合胞病毒感染患者分開接受治療，因?yàn)檫@兩種病毒容易發(fā)生混合感染，使病情急劇加重
4. HMPV感染患兒可持續(xù)數(shù)日甚至數(shù)周排出感染性病毒,但因HMPV感染在兒童中普遍存在，所以一旦患兒癥狀消退即可重返學(xué)校。
5. 任何年齡的免疫功能低下者均應(yīng)避免接觸處于急性HMPV感染期和恢復(fù)早期的兒童。
6. 目前還沒有疫苗獲得上市。早在2014年，以趙曉東為首的團(tuán)隊(duì)曾采用定點(diǎn)誘變法成功制備 F蛋白去N連接糖鏈減毒重組活疫苗株，在小鼠動(dòng)物模型中證實(shí)該疫苗株有良好的免疫原性和免疫保護(hù)作用，具有臨床應(yīng)用前景。但目前尚沒有獲批的疫苗28。
不跑“偏”的人類偏肺病毒
相對(duì)于正肺病毒屬的呼吸道合胞病毒，偏肺病毒屬的人類偏肺病毒在感染發(fā)生率和危害性上并不跑“偏”，同樣是幼兒(<5歲)和老年人(65歲)發(fā)生急性下呼吸道感染的最常見病毒之一，發(fā)生于13%的肺炎住院患兒中，僅2018年一整年，全球5歲以下幼兒中發(fā)生了1420萬(wàn)例，每例患兒的總住院花費(fèi)中位數(shù)超過(guò)了5000美元。
HMPV是一種有包膜的反義RNA病毒，通過(guò)與直接接觸污染的分泌物或密切接觸而傳播。潛伏期約5-9日。
HMPV感染大多發(fā)生于5歲以下的幼兒或65歲以上的老年人，尤其應(yīng)該注意1歲以內(nèi)的嬰兒感染。
HMPV感染具有季節(jié)性，通常發(fā)生于冬末和整個(gè)春季，我國(guó)香港、廣州地區(qū)則以春夏為流行高峰。
HMPV感染也可能存在一定的爆發(fā)性和唯一性。唯一性是指，HMPV感染多是唯一的病原體。
目前無(wú)明確臨床特征可區(qū)分HMPV與其他病毒導(dǎo)致的毛細(xì)支氣管炎或肺炎。診斷HMPV感染最敏感的方法是逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)。
多數(shù)HMPV無(wú)需抗生素治療，不推薦對(duì)HMPV感染患者使用抗病毒治療。
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南北氣候存在差異，柳葉刀全球健康雜志發(fā)文中的春季定義為:北半球的3月、4月、5月，南半球的9月、10月、11月；夏季定義為北半球的6月、7月、8月，南半球的12月、1月、2月；秋季定義為：北半球的9月、10月、11月，南半球的3月、4月、5月；冬季定義為：北半球的12月、1月、2月，南半球的6月、7月、8月。根據(jù)上述定義，HMPV主要發(fā)生在冬末和整個(gè)春季。
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